DETALLES DEL PROYECTO

RESPONSABLE(S):

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V001970816VARGAS JORGEjvargasarenas@yahoo.es0414-4300234

TITULO DEL PROYECTO

Polimorfismos de ADN en neurofibromatosis periférica (NF1) y su influencia en la expresión fenotípica.

FACULTAD A LA QUE PERTENECE

Ccs.de la Salud

ACTIVIDAD DEL ARTICULO 42 DE LA LOCTI CON LA CUAL SE RELACIONA EL PROYECTO

Ordinal 8, Aparte a

PROBLEMA DEL PROYECTO

Neurofibromatosis Periférica (NF1) es una condición genético-hereditaria de carácter Autosómico Dominante, causada por una mutación en el gene NF1 localizado en el cromosoma 17q11.2. Su producto proteico, la neurofibromina , tiene una actividad supresora de tumores y probablemente también otras funciones. Cerca del 50% de los casos serian el resultado de neomutaciones o mutaciones frescas. La rata mutacional del gene NF1 se encuentra entre las más elevadas del ser humano, estimándose que la enfermedad tiene una frecuencia de 1 en 3.000/4.000 nacidos vivos, de cualquier grupo étnico y condición social. El gene NF1 es uno de los de mayor tamaño en el Genoma Humano, abarca 350 kilobases (kb.) de ADN genómico y contiene 60 exones. A esta circunstancia se ha atribuido su predisposición a mutar espontáneamente en células germinales ( óvulo o espermatozoide ). El transcrito proteico del gene NF1, la neurofibromina, pertenece a la familia de proteinas conocidas como: proteinas activantes de GTPasa, las cuales son reguladores negativos del proto-oncogene RAS, pero ella tendría también otras funciones. Su función como supresor tumoral estaria respaldada por el hallazgo de mutaciones somáticas, que se producen como un segundo golpe tanto en tumores benignos como malignos de pacientes con la enfermedad. NF1 es notable por su variable expresividad fenotipica. Su diagnóstico está basado en criterios internacionales establecidos y mundialmente reconocidos. Los rasgos clinicos diagnósticos incluyen los más frecuentes y distintivos: máculas ¿café con leche¿ (MCL). neurofibromas dérmicos, neurofibromas plexiformes, efélides en áreas no expuestas a la luz solar y nódulos de Lisch en el iris. Otras importantes manifestaciones clinicas de NF1 comprenden: gliomas ópticos, adelgazamiento de la cortical de huesos largos. displasia de alas esfenoidales, dificultades de aprendizaje, escoliosis, hipertensión arterial y riesgo incrementado de ciertas enfermedades malignas, entre otras. Ciertos tipos de cáncer se presentan con más frecuencia en individuos con NF1. Tumores Malignos de la Membrana de Nervios Periféricos (MPNST), a menudo referidos como neurofibrosarcomas, son de los mas comunes en NF1. También, tumores del SNC, incluyendo tumores de la via óptica, astrocitomas, epédimomas, medulobastomas y otros, ocurren con alguna frecuencia en estos enfermos. De igual modo, existe un riesgo incrementado de sufrir Leucemia Mieloide y Leucemia Mielomonocítica Crónica. El riesgo incrementado de malignización en NF1 seria compatible con la evidencia, de que la neurofibromina tiene actividad GTPasa activadora, lo cual resultaria en una regulación negativa (supresora) del oncogene RAS. De ahí que , un incremento del riesgo de malignización pudiera anticipárse, como resultado de la inactivación o desaparición de esta función de supresor tumoral que tiene la neurofibromina, al mutar el gene que la transcribe (NF1) y eventualmente, producirse otra mutación somatica (¿segundo golpe¿) en un gene relevante, como pudiera ser otro gene supresor tumoral, por ejemplo p53. Se estima que el gene NF1 tiene una penetrancia completa, pero exhibe también una proverbial variabilidad fenotipica, que abarca tanto al número de manifestaciones clinicas, como la intensidad de las mismas y sus complicaciones.Ello puede ser notorio, incluso en miembros afectados de una misma familia, los cuales obviamente son portadores del mismo tipo de mutación. La amplia variabilidad del fenotipo NF1, incluyendo sujetos con el mismo tipo de mutación, sugiere que otros factores estarian involucrados en la determinación de las manifestaciones clinicas usuales y en las complicaciones de la enfermedad, pero la naturaleza de estos factores no ha sido determinada.

OBJETIVOS DEL PROYECTO

Bajo un enfoque complejo-dialógico se pretende abordar la fractalidad que tiene el gene NF1 en su expresión fenotipica, mediante el análisis de dos elementos genómicos: 1.- Estudios de marcadores polimórficos (microsatélites) en secuencias exónicas e intronicas de ADN amplificado por PCR, del gene NF1 proveniente de pacientes de ambos sexos y todas las edades con la enfermedad y 2.- Análisis de secuencias exónicas en ADN amplificado de dos genes supresores tumorales, relacionados pero distintos al gene NF1, como serian p53 (exon 2-4, 5-6, 7-9 y 10-11) y p21 (exon K-ras, K-ras 2 y N-Ras), también en sujetos con la condición. El fin es, el de intentar construir un modelo de interacción del gene NF1 con secuencias intragénicas o circundantes de bases nitrogenadas, que explique variabilidad fenotipica y también pueda tener un valor predictivo, sobre todo en la predisposición hacia la malignización.

ACTIVIDADES DEL PROYECTO

.-Caracterización Fenotipica y Diagnóstica de individuos con NF1, de acuerdo a criterios internacionalmente convenidos. .-Concreción de la Varibilidad Fenotipica mediante el registro y tratamiento estadístico de rasgos cuantitativos (métodos Reconocimiento paramétricos) y cualitativos (métodos noparamétricos). .-Reconocimiento genealógico de casos esporádicos (neomutaciones) y familiares (segregantes). .-Creación de un Banco de ADN a partir de células sanguíneas de casos con NF1, previa verificación espectrofotométrica de su cantidad por muestra y de su integridad mediante electroforésis en gel de agarosa y tinción en Bromuro de Etidio. .-Obtención de patrones electroforéticos (acrilamida y gel. desnaturalizante con úrea) para la determinación de mutaciones en el gene p53 y P21 Ras. .-En productos amplificados por PCR, electroforésis (idem) para el p21 Ras. análisis de polimorfismos de longitud en los microsatélites IVS27AC28.4 y IVS38GT53.0 Secuenciación de fragmentos de ADN para el reconocimiento del tipo de mutaciones presentes.

PRODUCTOS DEL PROYECTO

Se logrará suministrar Asesoramiento Genético a un grupo de familias, fundamentado en evidencias científicas claramente definidas y con ello las personas involucradas estarán en capacidad de tomar decisiones en relación a su riesgos reproductivos. Eventualmente, aplicar el valor predictivo que tendrían (Medicina Preventiva) estas investigaciones, anticipando y previniendo el riesgo tumoral y de malignización que enfrentarían individuos afectados. Divulgación de hallazgos y conclusiones en medios hospitalarios y de asistencia pública, a fin de mejorar la capacidad diagnóstica y de atención en este tipo de pacientes.

DEPENDENCIA RESPONSABLE DEL PROYECTO:

OTRA (especifique)

DEPENDENCIA ESPECIFICA

Facultad de ciencias de la salud - Aragua

FECHA INICIO

01/07/2007

FECHA FIN

30/09/2008

MONTO DEL PROYECTO

Bs. 25.200.000,00, Bs.F. 25.200,00
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